清华生命学院刘万里课题组在《实验医学杂志》发文

报道与红斑狼疮相关的FcγRIIB-T232之抑制功能缺失的新型分子机制


清华新闻网11月10日电 11月1日,清华大学生命科学学院刘万里课题组在红斑狼疮疾病发病机制研究领域取得重要进展,在国际权威生物医学期刊《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)发表了名为“狼疮相关的单核苷酸多态性FcγRIIB-T232穿膜区构象变化导致其侧向布朗运动速率降低、进而导致其抑制性功能丧失的新机制 (Impairment on the lateral mobility induced by structural changes underlies the functional deficiency of the lupus-associated polymorphism FcγRIIB-T232)的论文,提出了与红斑狼疮相关的单核苷酸多态性FcγRIIB-T232的单次穿膜螺旋在细胞膜内倾斜角增大,导致其侧向布朗运动(二维扩散速率)降低,而无法有效发挥其抑制功能的新机制。

系统性红斑狼疮在中国的发病率为30~70/10万,对患者的生存质量及寿命造成严重影响。FcγRIIB穿膜区的单核苷酸多态性I232T与系统性红斑狼疮的易感性呈正相关,且此单核苷酸多态性的次等位基因出现频率在中国人群中高达21.5%-26.9%。刘万里课题组2014年在《免疫学杂志》(Journal of Immunology)的工作揭示当B淋巴细胞被抗原-抗体复合物刺激时,FcγRIIB-T232丧失阻止B细胞受体(BCR)微簇体与CD19微簇体在免疫突触中共定位的能力,因而无法发挥抑制作用,但是具体的分子机制未知。

在这项新的研究中,其团队综合利用细胞生物学、生物化学和生物物理学等不同学科的交叉优势,运用单分子成像示踪、超分辨率成像、分子模拟及核磁共振等技术,从FcγRIIB的穿膜区单次穿膜螺旋拓扑构象及其在细胞质膜上的侧向分子扩散速率的新层面提出了I232T的单核苷酸多态性导致FcγRIIB-T232抑制功能缺失的新机制。该论文发现FcγRIIB-T232在细胞质膜表面的扩散速率显著低于FcγRIIB-I232,导致FcγRIIB-T232在免疫活化之启动阶段,无法快速有效的扩散至被BCR捕捉的抗原抗体复合物微簇体中与抗体Fc区结合(图一)。分子模拟及核磁共振的结果表明FcγRIIB-T232穿膜区在磷脂双层中呈现更加倾斜的拓扑构象,进而在分子水平解释FcγRIIB-T232扩散速率为何变慢。该研究通过检测FcγRIIB-T232穿膜区物理性质的改变为其抑制功能缺失提供了新机制。

这一研究成果为微观分子物理性质对其宏观病理的发生发展提供了新思路,并为FcγRIIB-T232与系统性红斑性狼疮易感性正相关提供了一定的理论解释,对系统性红斑狼疮疾病的个性化治疗,疾病进展判断及预后提供了参考依据。

刘万里课题组博士后徐利玲博士是本文的第一作者,共同第一包括:清华大学生命科学学院博士生夏梦蝶、中科院上海生命科学研究院生化与细胞生物学研究所博士生郭俊、北京大学人民医院副研究员孙晓麟。刘万里研究员为本文的通讯作者,共同通讯作者包括:清华大学生命科学学院龚海鹏研究员、中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所许琛琦研究员与北京大学人民医院栗占国教授。 

图1.FcγRIIB-I232和FcγRIIB-T232在细胞质膜的差异性侧向分子扩散速率影响其生物功能.

刘万里研究员于2011年12月从美国国立卫生研究院完成博士后训练后到清华大学生命科学学院组建独立实验室。其课题组一直致力于使用新型的高速高分辨率的活细胞单分子荧光成像技术结合传统的免疫学、生物化学和生物物理学研究手段,对B淋巴细胞的免疫活化及相关疾病的分子机制进行研究。继2013年和2014年两度在《免疫学杂志》,2015年在《生命杂志》(eLife),2015年在《自然通讯》(Nature Communications)和2016年在《美国科学院院刊》(PNAS)发表相关研究研究后,这一新成果是他对该领域的又一重要贡献。该研究由国家自然科学基金委、科技部、清华大学免疫学研究所、清华-北大生命科学联合中心和国家博士后基金提供经费支持。

论文链接:http://jem.rupress.org/content/early/2016/10/26/jem.20160528

供稿:生命学院 编辑:李华山

2016年11月10日 09:00:29  清华新闻网

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