清华刘万里课题组发文报道自身免疫疾病相关的调控B淋巴细胞活化和分化新机制


清华新闻网10月9日电 10月4日,清华大学生命学院刘万里课题组在《科学》(Science)期刊发表题为《自身免疫病相关IgG1变异体调控B细胞活化及分化》的研究论文,报道人类膜联免疫球蛋白IgG1重链胞内区存在增加系统性红斑狼疮(SLE)易感性的单核苷酸多态性位点(SNP),并揭示该SNP参与调控B细胞命运决定的新机制。

SLE是最常见的自身免疫疾病之一,以产生多种自身抗体、免疫复合物沉积并累及多器官为临床表现,造成一系列并发症,其发病机制至今尚不清楚,导致治疗手段有限且无法根治。因此探究SLE的发病机制一直是基础免疫学和风湿免疫病学关注的重点和难点。B淋巴细胞是抗体免疫应答的核心效应细胞。在生理条件下,其通过分泌防护性抗体来清除入侵机体的病原体,从而保护人体的健康,并且留给人体记忆性免疫力。然而,在病理条件下,具有自身反应性的B细胞在被异常激活后能够分泌识别自身抗原的抗体,这些自身抗体进而对自身组织进行攻击并引起抗体介导的免疫反应,对机体造成损害。具有自身反应性的IgG型记忆性B细胞在人体中广泛存在,而且SLE等自身免疫疾病常伴随大量自身抗体的产生。

基于上述两点事实,刘万里课题组提出IgG型B细胞受体(IgG-BCR)的异常活化可能参与到SLE等自身免疫病的发病过程中这一猜想。通过与北京大学人民医院牵头、北京大学深圳医院和北京大学第一医院参与的北大医学风湿免疫病学专业的合作研究,刘万里团队和栗占国团队共同发现人类膜联免疫球蛋白IgG1重链基因IGHG1上的SNP(rs117518546)在SLE患者中显著增加,该SNP导致人类膜联免疫球蛋白IgG1第396位甘氨酸突变为精氨酸(IgG1-G396R)。

SLE易感基因突变IgG1-G396R改变Grb2在免疫突触中的招募方式

进一步的临床指标相关性分析表明,携带该SNP的SLE患者产生更多更广泛的IgG1型的自身抗体,发生炎症反应的风险增加,疾病活动指数也更高,揭示该SNP为新的SLE易感基因位点。刘万里团队进一步利用该SNP的基因敲入小鼠,发现在自身免疫诱导模型中,携带该SNP的小鼠产生更多、更广泛的自身抗体,而这依赖于B细胞受抗原刺激后大量自身反应性浆细胞的分化。与此同时,刘万里团队探索了该SNP对正常疫苗接种激发的抗体应答的影响,发现该SNP的纯合型携带者的流感病毒特异性IgG1抗体应答显著高于未携带该SNP的健康志愿者。

这一结果表明,该SNP对调控IgG型B细胞介导的抗体应答的具有典型的“双刃剑”效应:一方面促进机体中能识别非我抗原的防护性抗体的产生,帮助机体抵御病原体入侵;另一方面在免疫系统异常的情况下,促进识别机体自我抗原的记忆性B细胞产生自身抗体,加剧SLE的发生和发展。

在分子机理层面的研究中,刘万里团队发挥其实验室多年来的研究特色,整合高速高分辨率活细胞单分子成像平台和单分子轨迹追踪算法,揭示该SNP显著延长IgG-BCR活化后招募的下游信号分子Grb2在B细胞免疫突触中的驻留时间。进一步实验揭示该SNP突变通过形成新的激酶-底物间的氨基酸残基相互作用,显著增强了Lyn激酶结构域与ITT基序的结合,进而极大的促进了Lyn对ITT基序的磷酸化效率,从而延长了Grb2在免疫突触中的停留时间,更有效促进Grb2-BTK-PLCγ2信号小体在免疫突触中的形成,促进B细胞免疫活化后向分泌抗体的浆细胞分化的命运决定。

本论文从疾病易感基因位点的临床遗传学研究出发,开展大样本多中心临床相关性分析,再到基于基因修饰小鼠的动物模型研究,和基于新型成像技术和常规生化分析的受体活化信号通路解析,最后到基于分子动力学模拟的蛋白互作面的三维结构研究。这一系列的研究结果加深了人们对SLE易感基因位点功能及致病机理的认识,为SLE研究提供了全新的研究靶点,也为复杂疾病相关易感基因位点的研究提供了创新性的研究模式。

值得一提的是,该研究发现了在以汉族人为代表的东亚人群中广泛存在,但在欧美人种中极少存在的SLE易感SNP,为在中国罹患SLE的近百万患者,提供精准医疗的潜在靶点和理论支持,具有重大的潜在的社会意义和经济价值,是书写在祖国大地上的研究成果。

清华大学生命学院2018年1月份已毕业的陈相军博士为论文第一作者,清华大学生命学院和免疫学研究所刘万里研究员为论文通讯作者,北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授为论文的共同通讯作者。

刘万里课题组长期致力于使用新型的高速高分辨率的活细胞单分子荧光成像技术,结合传统的分子免疫学、生物化学和生物物理学研究手段,对B淋巴细胞免疫识别、免疫活化及相关免疫疾病的致病机理进行研究。2011年到清华独立工作以来,以通讯作者(含共同)在《细胞》《白血病》《科学免疫学》《美国科学院院报》等知名期刊上发表多篇论文。

论文链接:

http://science.sciencemag.org/content/early/2018/10/03/science.aap9310

    供稿:生命学院 编辑:华山  审核:襄楠

2018年10月09日 11:32:42  清华新闻网

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