清华医学院杜亚楠研究组发文报道肝脏血管新生促纤维化的生物力学机制和精准干预策略


清华新闻网11月15日电 11月13日,清华医学院生物医学工程系杜亚楠研究组于国际知名学术期刊《自然·材料学》(Nature Materials)在线发表了题为“基于体外仿生肝纤维化3D病理模型研究肝脏血管新生促进纤维化的生物力学机制和精准干预策略”(Mechanotransduction-modulated fibrotic microniches reveal the contribution of angiogenesis in liver fibrosis)的研究长文。该研究创新性地构建了模拟肝脏纤维化病理发展从早期到晚期不同阶段的体外仿生3D微环境模型,首次报道了肝窦毛细血管过程中通过胶原纤维传递的机械力学刺激信号在促进肝脏纤维化发展中的作用和机制,并且进一步针对性地提出了抗肝脏纤维化的精准干预策略(图1)。 

图1:基于胶原纤维机械力学介导的血管新生促进肝脏纤维化发病机制和精准干预概念图。

我国是肝病大国,肝炎、非酒精脂肪肝和酒精肝等肝脏疾病影响了约3亿人的健康。肝纤维化是上述慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段,有关资料显示我国约有500-700万肝硬化患者,且发病人数逐年升高,最终可导致肝癌。我国每年约40万人死于肝癌,是第二大致死癌症,占世界肝癌死亡人数的一半。此前临床研究和动物模型中,均发现血管新生伴随肝脏纤维化发生的现象,然而学术界对于血管新生与纤维化之间的关系及相互作用机理尚不清晰,同时在临床前研究中抗血管药物对于逆转肝纤维化的疗效也存在争议。

本研究通过临床样本和疾病动物模型发现血管新生在肝脏纤维化早期大量发生而在晚期较少发生,提示其作用机制存在病理阶段特异性。据此病理现象,研究团队基于机械力调控构建了模拟肝脏纤维化不同发展阶段的仿生3D肝脏纤维化微环境(Fibrotic microniches, FμNs),探究了肝纤维化发展不同阶段肝窦内皮细胞(血管新生效应细胞)与肝星型细胞(纤维化效应细胞)的相互作用。基于纤维化微环境,发现了血管新生促进肝纤维化发生的病理阶段特异性,并首次报道了“早期肝纤维化阶段肝窦毛细血管新生重塑的胶原纤维可作为机械力传导介质直接激活星型细胞”这一生物力学现象和相关分子机制。基于此发现进一步提出了靶向血管新生治疗肝脏纤维化的精准治疗方案。

研究团队还结合微加工技术,将此肝纤维化微环境模型进一步微小化为含有384个纤维化微环境微单元的药物筛选阵列,形成高通量体外药物检测及筛选平台。根据肝脏纤维化微环境体外药敏测试,研究团队证明了抗血管生成药物(如索拉非尼和血管内皮生长因子抗体)仅对小鼠早期肝纤维化治疗有效,而对于晚期纤维化逆转无效;同时证明胶原重塑剂(如BAPN)可减轻晚期肝纤维化,提示靶向微环境基质组分对于晚期肝纤维化的潜在疗效。 

 

图2 研究成果简介:构建了模拟肝脏纤维化病理发展从早期到晚期不同阶段的体外仿生3D微环境模型(1),首次报道了肝窦毛细血管新生过程中通过胶原纤维传递的机械力学刺激信号在促进肝脏纤维化发展中的作用和机制(2),并且通过高通量药物检测和筛选(3) 进一步针对肝纤维化病理阶段特异性提出抗纤维化的精准干预治疗方案(4). 

本研究首次提出基于胶原纤维机械力学介导的肝纤维化发病机制,并建立了相关病理和药物筛选平台,为肝脏纤维化治疗提供了针对特定病理阶段和微环境组分的精准干预策略,并为抗纤维化药物筛选提供了创新理论和平台技术(图2)。

医学院长聘副教授杜亚楠为本论文的通讯作者,杜亚楠研究组2013级联合培养项目(PTN)博士生刘龙伟和2015级生物医学工程系博士生尤志峰为本文的共同第一作者。

清华大学医学院石彦教授,夏铁副研究员在原子力显微镜力学表征方面提供了技术支持。天津第二人民医院的侯伟博士和北京清华长庚医院黄晨昱博士对该研究的临床意义和应用提供了支持。杜亚楠研究组的硕士生于鸿升和博士生周律、鄢晓君、赵辉、王冰洁、朱路参与了本项研究。本研究得到了国家自然科学基金委优秀青年科学基金和国家重点研发计划的资金资助。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/nmat5024

供稿:医学院 编辑:华山

2017年11月15日 13:47:25  清华新闻网

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